对候选标准物质是否符合要求,需研制机构对其进行科学的评价,通常需要采用多种不同的分析手段对该物质进行检测,并对检测数据进行全面的分析,才能最终确定其质量是否能满足使用的要求,对候选标准物质的质量研究要求取决于该化学对照品的用途,通常包括结构确证、理化性质分析、均匀性和稳定性评估以及定值等。
一、化学结构确证
首辫颈标准物质,无论是活性成分还是杂质,通常需提供全套的核磁数据、质谱、紫外和红外光谱,综合解析确证结构;如果化合物为已知结构,需提供相关文献及对比数据,如是新化合物,对其结构确证需要格外仔细。对换批标准物质,结构确证过程可以相对简单,但仍需要提供与文献或者与官驳耻补苍对照品测定谱图的对比数据。对于非单体化合物、与化学结构不相关或不能用精确的物理和化学测量方法确定的标准物质,应选用适当的方法对其组分或特性进行确证。如对于混合物及大分子药用辅料对照品,应根据不同样品特性,选择考察其相对分子质量分布、组成比例等相关项目,以保证批间的一致性。
二、理化性质分析
应根据研制标准物质的使用目的及特性确定需要检验的项目。如含量用标准物质,除需进行有机杂质、水分、残留溶剂、无机杂质的含量等与纯度相关的测定,还应进行辅助证明其质量的检查如性状、熔点、比旋度等的测定。对于贬笔尝颁方法定量用杂质对照品,最好确定其与主成分的校正因子。当化学对照品用于非色谱方法如比色法、紫外分光光度法的测定时,应考察杂质的相对反应强度或紫外吸收强度的影响。对候选对照品原料通常不需要进行无菌或细菌内毒素项目的检测。
叁、均匀性评估
为了判定最小包装单元(瓶、支、片等)间特性量值的均匀性,保证其特性量值的变动在可接受范围,凡成批制备并分装成最小包装单元的候选标准物质必须进行均匀性检查。通常认为来源于同一批次的化学原料药是均匀的,进行均匀性评估主要目的是检测制备过程中意外出现的问题:如在包装独立单元时不均匀的吸湿、原料受到不均匀的污染或制备过程中被分析物在溶剂中未溶解或未达到平衡等等。如果原料来源于不同的生产批,则必须检验混合后的均匀性(或对每批分别赋予特性值)。
四、稳定性监测
如化学对照品在货架期发生了变质,将会影响检验结果的准确性,因此需要通过定期对其进行稳定性监测。如果其某个属性发生了显着性的改变,应立即取消该批次化学对照品的使用。根据化学对照品的不同用途,对“显着性改变"也有不同的判断标准,但应预先设定允许限度。对于鉴别用化学对照品,即使有几个百分点的降解产物生成,可能也不会影响该对照品的使用。然而含量测定用化学对照品,即使少量杂质通常也是不能被接受的。负责化学对照品制备和管理的实验室,应建立定期的再检测体系,对库存产物进行监测,根据需要可以调整再检测的频率和周期。值得注意的是专门制备的化学对照品,其稳定性可能并不总是与相同的市售原料一致。用于稳定性监测的方法也取决于该对照品的属性和用途。通常应采用快速、灵敏且库存消耗少的方法,广泛使用的为色谱方法。一个仅供鉴别用的化学对照品,通常只需要证明该物质是否仍然满足使用要求即可。在多数情况下,稳定性监测主要是来确认对照品是否明显吸收了环境中的水分,吸收水分后由于水解作用会导致降解从而使含量降低。
另外,对于国际/国家标准物质的赋值通常需要多个独立的实验室进行协作标定,具体要求可以参见相应的指导原则。如ChP(2020年版)四部《0291 国家药品标准物质通则》中规定:国家药品标准物质的标定须经3家以上国家药品监督管理部门认可的实验室协作完成。参加标定单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式,标定结果应经统计学处理(需要至少5次独立的有效结果)。国家药品标准物质的标定结果一般采用各参加单位标定结果的均值表示。