杂质分析的基本思路和步骤如下:
1)产生来源分析
起始物料和原料中可能存在的杂质分析,包括异构体杂质。因为起始物料和原料中的杂质与原料结构类似,来源一致、可能共同参与反应,最后残留在目标产物中。这部分的分析,可以从起始物料和原料的生产过程(来源于供应商的信息)、起始物料的原料的理化性质、文献报道方面进行了解与分析。
反应副产物分析。包括主原料潜在的副反应、原料中的杂质参与反应的副产物等。这部分的分析,可以从化学反应原理和相关文献报道进行了解与分析。
降解产物分析。包括原料、中间体和产物、溶剂(回收溶剂)在工艺条件下可降解产物。这部分,可以从化学反应原理、稳定性研究结果(尤其是影响因素实验)、相关文献报道等方面进行分析。
其它副产物分析。其它物料和有机溶剂、试剂(回收物料、回收溶剂)之间,有没有可能产生作用生成杂质。这部分,常常是一些基因毒性杂质产生的来源。可以通过化学原理、化学性质和相关文献报道进行分析。
2)药典文献分析
分析各国药典中收录的杂质,以及文献报道中该化学原料药中可能存在的杂质。与1)中的分析相结合,分析杂质是否可能存在。
3)工艺去除分析
在1)和2)的基础上,结合工艺过程的设计(研发阶段)和实施(注册和验证阶段),分析可能存在的杂质在工艺中的去除方法(步骤、参数控制)和去除能力。
4)对照制剂杂质谱
对于仿制药,用原研参比制剂进行有关物质研究,分析杂质谱。
5)确定杂质谱
在1)-4)的基础上,制定药品的杂质谱,列出所有可能的杂质及来源、结构、预估水平。
6)杂质研究
对5)确定的杂质谱进行分析和研究,建立分析方法,判定各杂质的消除途径和控制水平、要求的控制限度。
7)控制策略
在6)的基础上,建立杂质限度(质量标准),并确定杂质控制策略(物料控制、工艺控制、分析方法)。
